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La tienes frente a ti, esa es la molécula que quieres crear. El desafío ahora es descubrir cómo convertirla en realidad. Como en una partida de ajedrez, trazas mentalmente los movimientos necesarios para alcanzarla. Pero en tu tablero no hay peones ni reinas; hay moléculas, enlaces que se rompen y se forman. Cuanto mayor sea tu conocimiento de la síntesis química, y más agudo tu ingenio, más cerca estarás de tu objetivo. Comienza la partida.

Cuando vi Gambito de dama, no solo se despertó en mí un fuerte deseo de jugar al ajedrez, sino que también me hizo reflexionar sobre el proceso de creación de moléculas. Quien haya visto la serie recordará esos momentos en los que Beth Harmon visualiza piezas de ajedrez emergiendo del techo, y que utiliza para planear sus jugadas. Aunque muchos intentan vincular esta representación con los efectos de un fármaco o con algún tipo de trastorno mental, a mi parecer este recurso cinematográfico captura de manera efectiva los procesos mentales involucrados en ciertas disciplinas complejas. Veamos de qué se trata.

LA LOCURA DE LA ABSTRACIÓN

Ajedrez y síntesis química comparten mas aspectos de los que puedan parecer a simple vista. Ambas disciplinas demandan una fuerte capacidad de abstracción para visualizar interacciones complejas, ya sean los movimientos de piezas en el tablero o la secuencia de reacciones químicas que se necesitan para obtener una molécula. La memoria es esencial para recordar el mayor número posible de jugadas de ajedrez o de procesos químicos. Otro punto en común es el ingenio, fundamental para idear estrategias sorprendentes que confundan al oponente o para resolver los problemas que puedan surgir en el diseño de una estructura. Lo inesperado —desde errores hasta factores externos— puede convertirse en una ventaja, que en el caso de la química puede manifestarse en forma de serendipia.

Entre los enfoques que actualmente se emplean la síntesis orgánica se encuentran las siguientes modalidades: la “asociación directa”, con la que se identifica los reactivos y las reacciones necesarias a partir de la molécula objetivo; el “análisis lógico”, que deduce, mediante una metodología general, los precursores más adecuados para sintetizarla; y la “aproximación intermedia”, que combina ambos métodos.

Y, ¿de qué depende el uso de uno u otro tipo de aproximación? Son varios los factores que lo condicionan, pero principalmente depende de la complejidad molecular.

RUTA DE SINTESIS: EL JAQUE MATE MOLECULAR

La imagen del laboratorio con matraces humeantes y las moléculas garabateadas en pizarras es parte del imaginario colectivo. Sin embargo, poco se sabe del proceso previo, la parte intelectual que requiere una comprensión profunda de lo que ocurre dentro del matraz: el diseño de rutas sintéticas.

Decidir qué reacción química utilizar para obtener una molécula específica no siempre aparece de manera explícita en los libros de texto. La síntesis de una nueva molécula, o la obtención de una ya conocida a partir de reactivos no habituales, requiere elegir las condiciones más adecuadas para el proceso. En este sentido, el conocimiento acumulado es fundamental, al igual que la intuición y la capacidad de deducción, que permiten anticipar los resultados y optimizar las reacciones.

# El Mate del Loco

El diseño de rutas sintéticas puede ser sencillo cuando las moléculas contienen pocos átomos o son poco complejas. En estos casos, culquiera con formación en química orgánica puede, de un solo vistazo, detectar los precursores que se necesitan y proponer un posible camino a seguir. El caso más sencillo son los procesos en los que la molécula se consigue en una sola etapa (A+B -> P), donde A y B son reactivos y P es la molécula deseada.

# El Mate de Otto

Pero en otras ocasiones, no es tan fácil deducir el proceso, bien porque la molécula es muy grande o tiene una estructura demasiado compleja. Puede suceder también que la ruta más simple no es viable porque involucra tiempos largos, grandes costes, o presenta unos riesgos inasumibles. En estos casos, es necesario planificar cuidadosamente la ruta sintética que mejor se ajuste a nuestras necesidades, deduciendo paso a paso la secuencia de reacciones que deben realizarse. El hecho de que las etapas se encadenen unas otras crea una gran tensión durante la ejecución, ya que cualquier fallo en los últimos pasos, implica volver a comenzar desde el principio. Llevar este tipo de procesos a la industria suele ser muy costoso y complicado, aunque, dependiendo del sector y las cantidades requeridas, puede resultar muy rentable.

Un caso destacado de diseño de rutas sintéticas complejas es el de productos naturales, tales como terpenos, proteínas y alcaloides. Durante mucho tiempo se consideró que solo los organismos vivos eran capaces de crear este tipo de sustancias. Muchas de ellas pudieron ser aisladas. Sin embargo, su obtención para su estudio y uso dependían completamente de las fuentes naturales. Los intentos de fabricación en el laboratorio fracasaban estrepitosamente una y otra vez, hasta que un día se obtuvo. A día de hoy, son numerosos los compuestos naturales cuya síntesis se ha logrado exclusivamente a través de procesos químicos, procesos que fueron bautizados como síntesis totales.

La pregunta que podría una hacerse en este punto sería: ¿cómo se ha podido alcanzar este nivel de complejidad? La transición de un tipo de rutas de síntesis cortas a otras que involucran decenas de etapas solo fue posible gracias a un cambio de paradigma dentro de la disciplina. Al menos dos eminencias del siglo XX participaron en ello: los químicos R. Woodward y E. Corey.

EL ARTE DE LA QUÍMICA Y LA REVOLUCIÓN WOODWARDIANA

La síntesis química no siempre tuvo un enfoque tan estratégico. Hubo una época en la que la química en general, y la química orgánica en particular, eran una mezcla de arte y azar. Los productos obtenidos de la mezcla de sustancias, más o menos intencionada, eran objeto de estudio y análisis. De este modo, las personas aprendían por ensayo y error, obteniendo conclusiones de cada experimento y guardándolas como si fueran tesoros. De la observación directa de la materia y sus cambios físicos fueron creando su catálogo de reacciones químicas. Cualquier cambio de color, de temperatura, de olor, o de peso era una fuente de información muy valiosa que permitió establecer las bases de esta ciencia.

En esta línea de trabajo dio comienzo el siglo XX, durante el cual en los laboratorios se llegó a acumular tanta experiencia y conocimiento como para poder comenzar a comprender el potencial real de este área de la química. Unas décadas después emergió lo que se había estado gestando a lo largo de décadas.

# Woodward, ¿el Kasparov de la química?

Una de las figuras más innovadoras de esta época fue el premio Nobel (1965) R.B. Woodward. Su forma de trabajo abordaba la síntesis de cada molécula como algo especial e individual. Su tremenda dedicación hizo que su laboratorio se convirtiera en un taller donde creaba sus minúsculas obras de arte.

La gran contribución de Woodward fue que demostró que se podían predecir y diseñar las rutas sintéticas inabordables por los métodos tradicionales usando la razón, la abstracción y la intuición. La concepción que tenía de la síntesis química, basada en la lógica, la experiencia y el conocimiento profundo de la química, resultó ser una auténtica revolución en aquel momento. Esta particular forma de entender la química orgánica le condujo a poder resolver cada síntesis en la que se embarcaba de forma única y original. Encabezando la lista de las complejas moléculas que obtuvo se encuentra la quinina, cuya síntesis en 1945 es considerada uno de los grandes hitos de la química.

A la quinina le siguieron un largo etcétera de productos naturales como el colesterol, la cortisona, la estricnina, la estrona, el ácido lisérgico, la reserpina, la clorofila, la cefalosporina, la colchicina, y, quizá la más popular, la vitamina B12 cuya síntesis requirió, ni más ni menos, que 100 pasos de síntesis. Muchas de ellas no fueron eficientes desde el punto de vista industrial, pero su existencia permitió trasladar al matraz lo que era propio de la naturaleza. Todos estos trabajos contribuyeron significativamente al conocimiento necesario para la síntesis de otros productos naturales, y que algunos de los cuales vieron la luz comercial.

Es imposible citar aquí todas las contribuciones de este elegante y carismático químico, que puso todo su empeño en el establecimiento de unas bases sólidas. Fue mediante la innovación y la comprensión de los mecanismos de reacción, por lo que pudo romper la barrera entre el mundo natural y el laboratorio.

ANTES DE LA SÍNTESIS VA LA RETROSÍNTESIS

Tras la revolución impulsada por Woodward surgieron otras tantas con una filosofía similar: tomar el control de la síntesis química mediante la intelectualización de los procesos. El pensamiento lógico y los métodos deductivos sistematizados fueron los garantes de esta evolución. Esta nueva concepción de la química condujo al desarrollo de metodologías nuevas como la retrosíntesis, que transformó completamente el diseño químico. Ahora ya no se identificaban los precursores más probables de la molécula objetivo, para posteriormente encontrar la reacción necesaria para hacer la transformación. En su lugar, la retrosíntesis propone analizar en profundidad la molécula objetivo y retroceder en el tiempo químico, para deducir la secuencia más probable de reacciones necesarias para sintetizarla.

En este enfoque, la molécula objetivo se disecciona sobre el papel mediante los diagramas retrosintéticos, rompiendo los enlaces que se consideran los últimos en haberse formado. Los fragmentos resultantes se identifican como los reactivos de la última reacción, y el mismo procedimiento se repite con ellos:

se selecciona el enlace más reciente, se rompe, y se identifican los fragmentos como precursores de la penúltima reacción.

Este proceso continúa de manera iterativa hasta llegar a productos de partida que sean simples y disponibles comercialmente.

Una vez que se da por finalizado el estudio retrosíntetico, se puede abordar el diseño de la síntesis de la molécula objetivo. En primer lugar se establece la secuencia de reacciones químicas, desde los reactivos de partida al producto final, incorporando las posibles condiciones de reacción. Debido a que para cada molécula objetivo se suelen obtener varias rutas de síntesis, será necesario evaluar otros aspectos como la seguridad, la toxicidad y los rendimientos para seleccionar la más adecuada.

Al igual que Harmon traslada sus jugadas mentales al tablero, los químicos y químicas trasladan las interacciones moleculares a los diagramas de síntesis.

# Corey, el Karpov de la síntesis orgánica

El padre del análisis retrosintético fue E. J. Corey (no confundir con el bioquímico R. Corey) quien también fue galardonado con el premio Nobel en 1990. A diferencia de Woodward, que usaba su propia intuición y conocimiento para lograr sus objetivos, Corey creó un método y democratizó su acceso. Además, no dudó en usar la computación para agilizar el proceso deductivo. Los ordenadores fueron su mejor aliado, herramienta que una vez adiestrada, acorta los tiempos de los cálculos y aporta mayor número de secuencias de reacciones. La cantidad y calidad de sus aportaciones es inmensurable, que incluye aproximadamente 300 métodos de síntesis, algunos de los cuales con nombres que le hacen honor a nunombre como la reducción Corey-Bakshi-Shibata o la síntesis de alquinos de Corey-Fuchs. 

La retrosíntesis de Corey no solo racionalizó el diseño químico, sino que transformó un proceso que antes podía parecer caótico en un ejercicio de lógica y creatividad, sentando las bases para un enfoque más sistemático en la química sintética. Al formalizar la síntesis química, Corey desarrolló también un método educativo que facilitó la comprensión de los procesos químicos y permitió que otros pudieran reproducir las síntesis de manera consistente. Este enfoque innovador convirtió a Corey en un referente para generaciones posteriores. Como químico cooperativo, calculador y con enfoque a largo plazo, introdujo una filosofía universal aplicable a la obtención de cualquier molécula objetivo. Lo más importante fue que la sistematización de esta metodología y la lógica detrás de su diseño posibilitaron su adaptación a la computación, abriendo nuevas puertas para la química moderna.

EL DEEP BLUE ORGÁNICO

Hoy en día, la síntesis química aprovecha todas las herramientas disponibles para llevar a cabo sus desarrollos. La computación, junto con el big data y la inteligencia artificial, complementan las metodologías analógicas que se han comentado en este post. Diferentes tipos de software son empleados como herramientas en el diseño de rutas de síntesis y retrosíntesis, mientras que las complejas bases de datos facilitan la selección de las reacciones y condiciones más adecuadas según ciertos criterios.

Sin embargo, la química orgánica sigue dependiendo del ingenio humano, como el que pusieron sobre el tablero en su día Robert Woodward y Elias Corey. Woodward, el artesano intuitivo, quien valoraba tanto el logro de la molécula objetivo como la elegancia de las rutas sintéticas. Corey, el químico sistemático y didáctico, creador de herramientas conceptuales que han ofrecido un enfoque práctico y continuado en el tiempo. De forma complementaria, ambos establecieron leyes fundamentales que, aún hoy, siguen guiando el trabajo de las nuevas generaciones.

Estos dos químicos, como nuestra Berth Harmon, dieron a su manera un jaque mate a la tradición, al alejar la química orgánica del azar y del misterio.

Gracias por leer hasta aquí.

¡Espero que hayas encontrado útil y entretenido este post!

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